Diagnostic précoce de la maladie d'Alzheimer

Actuellement, le diagnostic de la maladie d'Alzheimer repose sur un faisceau d'arguments cliniques, paracliniques et biologiques mais ne peut être confirmé qu'avec certitude par un examen post-mortem. En outre, le diagnostic est encore trop tardif.

Avec le vieillissement de la population et la progression de la maladie d'Alzheimer, la détection précoce de cette pathologie devient cruciale. Elle l'est d'autant plus que les médicaments en cours de développement visent à ralentir le cours de la maladie voire à la prévenir avant que les premiers symptômes ne se manifestent, nécessitant donc une administration précoce, explique dans un communiqué l'Alzheimer's Association, la fondation américaine qui organise ce congrès.

Les données scientifiques laissent supposer que la maladie d'Alzheimer commence à se développer plusieurs années avant l'apparition des premiers symptômes.

C'est pourquoi de nombreux travaux visent à identifier des biomarqueurs, de préférence simple à mesurer comme dans le sang ou les urines ou à l'aide de technologie disponible comme l'IRM, ce qui permettrait de prédire le risque de déclin cognitif parmi des personnes dont les fonctions cognitives sont encore normales.

Parmi les études menées dans ce domaine et présentées à l'Icad, l'Alzheimer's Association en a mis quatre en lumière.

Thomas Arendt et ses collègues de l'université de Leipzig (Allemagne) rappellent dans le résumé de leur communication que lorsque les neurones sont "sains", ils ne suivent pas le processus de division et de réplication habituellement observé pour les autres cellules de l'organisme. Mais chez les patients atteints d'une maladie d'Alzheimer, les neurones semblent se préparer, de manière anormale, à entrer dans un cycle cellulaire.

Ils se sont intéressés aux lymphocytes qui sont faciles à collecter par une prise de sang et présentent, dans la maladie d'Alzheimer, des anomalies du cycle cellulaire similaires à celles observées dans les neurones.

Ils ont mesuré précisément le taux d'expression du CD-69, protéine impliquée dans la croissance et la production des lymphocytes, chez 32 patients avec un diagnostic de maladie d'Alzheimer probable, 30 personnes aux fonctions cognitives intactes et 26 avec une démence associée à une maladie de Parkinson.

Les résultats indiquent que les variations du taux de CD-69 permettent de diagnostiquer correctement la maladie d'Alzheimer avec une précision de 91% et la démence associée à la maladie de Parkinson dans 92% des cas. Le test a permis d'établir un diagnostic différentiel de maladie d'Alzheimer par rapport aux personnes sans troubles cognitifs dans 88% des cas.

En revanche, il n'y avait pas de lien entre le taux de CD-69 et la sévérité de la maladie d'Alzheimer, ce qui suggère que ce test pourrait être utile pour détecter les patients à un stade précoce.

Une étude de plus grande taille est en cours et les résultats sont attendus pour la fin de l'été, indiquent les chercheurs dans le résumé de leur communication.

MESURER L'ACTIVITE DE LA BETA-SECRETASE

Une équipe internationale coordonnée par Harald Hampel de l'université de Dublin s'est intéressée de son côté à une enzyme, la bêta-sécrétase, qui intervient dans la formation du peptide amyloïde et dont l'activité est accrue chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer.

Ils ont donc mesuré cette activité enzymatique dans le liquide céphalorachidien (LCR) de 80 patients atteints de la maladie d'Alzheimer, de 59 avec un déclin cognitif léger (MCI) et de 69 personnes âgées sans troubles cognitifs, montrant qu'elle était plus élevée chez les patients avec un MCI que ceux des deux autres groupes. Ces résultats ont été confirmés dans une autre cohorte.

Les chercheurs ont ensuite mesuré l'activité de la bêta-sécrétase chez 47 patients avec un MCI dont 15 ont développé une maladie d'Alzheimer au cours d'un suivi de deux ans en moyenne, montrant que ce test, avec l'allèle de l'apolipoprotéine E, apparaissait comme le facteur prédictif de maladie d'Alzheimer le plus fort, après ajustement pour l'âge et le sexe.

Dans un modèle combiné, la sensibilité était de 80% et la spécificité de 77%.

Les chercheurs considèrent que la mesure de l'activité de cette enzyme pourrait servir dans les essais cliniques évaluant des produits potentiellement capables d'agir sur le cours de la maladie et vont à présent chercher à développer un test similaire mais plutôt sur un échantillon de sang que de LCR.

De leur côté, Anne Fagan de la Washington University School of Medicine à St Louis et ses collègues ont rapporté une étude de validation de la mesure du peptide amyloïde à 42 acides aminés (A-bêta 42) dans le LCR, qui semble être un bon marqueur de la présence de plaques amyloïdes dans le cerveau.

Ils confirment l'intérêt de ce test dans une cohorte de 132 personnes qui soit étaient non démentes, soit avaient une démence très légère ou légère lors du prélèvement du LCR par ponction lombaire. Lors d'un suivi prospectif sur deux ans, des examens d'imagerie par tomographie par émission de positons (TEP) à l'aide du composé de Pittsburgh PIB ont été réalisés pour déterminer la présence du peptide amyloïde dans le cerveau.

Il apparaît que 97% des participants avec une quantité importante du peptide amyloïde dans le cerveau présentent un faible taux d'A-bêta 42 dans le LCR et inversement, 84% des participants avec une quantité faible du peptide dans le cerveau ont un taux élevé d'A-bêta 42 dans le LCR.

En outre, trois personnes qui à l'inclusion présentaient un examen de TEP positif pour le PIB mais un faible taux d'A-bêta 42 ont reçu au cours du suivi un diagnostic de maladie d'Alzheimer, suggérant que les deux tests pourraient constituer des marqueurs utiles de la maladie au stade préclinique.

UN AGENT D'IMAGERIE DE DUREE DE VIE PLUS LONGUE

Enfin, une autre équipe américaine a présenté les résultats d'une étude évaluant un nouvel agent d'imagerie pour améliorer la visualisation du peptide amyloïde dans le cerveau. Michael Pontecorvo d'Avid Radiopharmaceuticals à Philadelphie et ses collègues montrent que le composé 18F-AV-45 pourrait servir à l'utilisation en routine de l'imagerie cérébrale dans le diagnostic de la maladie d'Alzheimer.

Le composé PIB permet de visualiser le peptide amyloïde mais sa fabrication et son usage sont limités par sa durée de vie très courte, expliquent les chercheurs dans le communiqué de l'Alzheimer's Association. C'est pourquoi ils ont développé des composés marqués au 18F car l'isotope radioactif utilisé a une durée de vie plus adaptée à une production régionale et une utilisation plus large.

Les chercheurs ont testé trois agents marqués au 18F, montrant que c'est le composé 18F-AV-45 qui présentait une recapture rapide et des niveaux stables dans le cerveau, entre 50 et 90 minutes après son injection.

Une étude de phase II a été lancée pour évaluer l'intérêt de cet agent d'imagerie pour le diagnostic et la détection précoce de la maladie d'Alzheimer.