AVC : un grand pas vers de meilleurs traitements

Troisième cause de décès et première cause de morbidité dans les pays industrialisés, l'AVC constitue un véritable défi pour la médecine moderne.

La plupart de ces accidents sont dits ischémiques : ils ont pour origine le blocage d'une artère cérébrale par un caillot de sang, privant ainsi des parties entières du cerveau d'alimentation en oxygène et en glucose, aboutissant à une mort neuronale massive. L'AVC ischémique est responsable d'une mortalité élevée et chez les survivants, le handicap reste souvent sévère.

Le traitement actuel consiste à lyser le caillot pour réalimenter le tissu cérébral. C'est le rôle de l'activateur tissulaire du plasminogène ou tPA, molécule disponible depuis une dizaine d'années. Cette protéase a permis d'importants progrès dans la prise en charge des AVC ischémiques, puisqu'elle réduit la mortalité" de manière significative.

Jusqu'à présent, les cliniciens s'accordaient à ne trouver que deux réels inconvénients au tPA. En premier lieu, cette substance induit un risque relativement élevé d'hémorragie. Ensuite, pour que le produit soit efficace, il est nécessaire de l'injecter dans les 3 heures qui suivent l'apparition des premiers symptômes : une fenêtre thérapeutique d'autant plus courte que le patient lui-même et son entourage peuvent mettre un certain temps avant de se rendre compte qu'il s'agit d'une urgence.

Des spécialistes se sont demandé si le tPA n'était pas responsable également d'effets néfastes sur le cerveau. Ainsi, il a été montré, par exemple, que la lésion créée par l'AVC était en réalité réduite chez les souris déficientes en tPA. Cette épineuse question se retrouve au centre des recherches menées par l'équipe de Denis Vivien.

"Nous avons pu démontrer, grâce aux progrès de la biologie moléculaire, cellulaire et en expérimentation animale, que le tPA peut être considéré comme un modulateur de la signalisation glutamatergique. Or, les récepteurs au glutamate sur lesquels le tPA agit sont impliqués de manière importante dans les processus de mémorisation, d'apprentissage et de mort neuronale", prévient le chercheur.

VERS DE NOUVEAUX TRAITEMENTS PLUS SÉCURISÉS ?

Bien que le tpA soit soupçonné de produire des effets délétères cérébraux, personne ne savait par quelle action. "On pensait que la protéase ne pouvait pas franchir la barrière hémato-encéphalique qui sert d'interface sélective pour les molécules entre le sang et le tissu cérébral", rappelle Denis Vivien.

C'est pourtant précisément ce que son équipe vient de mettre en évidence. Ces travaux montrent que même chez des rats dont la barrière hémato-encéphalique est intacte, le tPA peut passer dans le cerveau et potentialiser la mort neuronale. Mieux, le mécanisme exact peut désormais être identifié in vitro : le tPA atteint le cerveau par transcytose (en traversant les cellules), grâce à un récepteur spécifique, le LDL receptor-related protein (LRP).

D'intéressantes perspectives s'ouvrent donc dans le traitement des AVC ischémiques, estiment les chercheurs.

"On peut désormais envisager d'améliorer l'efficacité du tPA en empêchant son passage dans le cerveau par blocage du récepteur LRP ou de mettre au point de nouvelles formes de tPA qui n'interagiraient pas avec celui-ci", explique pour sa part Denis Vivien. "Quoi qu'il en soit, limiter l'accès du tPA aux neurones ou l'empêcher d'activer outre-mesure le récepteur aux glutamates améliorerait considérablement l'efficacité du traitement des AVC et pourrait même permettre d'allonger la durée de la fenêtre thérapeutique", suggère-t-il.

De tels outils devraient permettre prochainement d'entrer dans les premières phases du processus des essais cliniques, avec à la clé, un espoir de meilleur traitement pour les patients, ajoute-t-il./ajr

(Circulation, mai 2005, vol 111, n°17)